Государственное автономное учреждение здравоохранения 

РЕСПУБЛИКАНСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

Адрес: Россия, Респ. Татарстан, гор. Казань, ул. Ватутина, д. 13

Регистратура: (843) 278-97-18   Консультация    Контакты   

Медицинская деятельность осуществляется на основании Лицензии № ЛО-16-01-004452 от 25 сентября 2015 г.,

выданной Министерством здравоохранения Республики Татарстан

РАЗДЕЛЫ САЙТА
НОВОСТИ
ГАУЗ "РКНЦ"
РКДЦ ДЗ МЗ РТ (Центр по рассеянному склерозу)
Кафедра неврологии и мануальной терапии КГМА
Платные медуслуги
RUCTRIMS
Фотогалерея
Консультации
Библиотека
Контактная информация
Режим работы

Фотогалерея
РКДЦ ДЗ МЗ РТ (Центр по рассеянному склерозу) » Лечение
Новые методы лечения РС

 

 

Новые методы лечения рассеянного склероза

 

Моноклональные антитела

Моноклональные (т.е. образуемые плазматическими клетками одного клона) антитела для лечения иммунологических расстройств начали использовать в 70-х гг. прошлого столетия. В лечении РС из данной группы препаратов в настоящее время используют только натализумаб (лицензирован для лечения больных ремиттирующим РС в Северной Америке и ряде стран Европы). Ожидается поступление новых препаратов, которые уже прошли II фазу клинических исследований (ритуксимаб, алемтузумаб, даклизумаб).

Моноклональные антитела получают гибридизацией клеток миеломы с нормальными В-лимфоцитами. Как правило, используют мышиные клеточные линии. Поскольку использование мышиных антител у человека сопровождается высоким риском развития тяжелых аллергических реакций, с помощью современных технологий молекулярного клонирования получают химерные (гибридные) и гуманизированные антитела, в которых в разных пропорциях содержатся компоненты молекулы иммуноглобулина мыши и человека.

Для обозначения моноклональных антител используют стандартизованную номенклатуру, отражающую метод их получения: «-момаб» — мышиное моноклональное антитело; «-ксимаб» — гибридное моноклональное антитело; «-зумаб» — гуманизированное моноклональное антитело; «-хумаб» — полностью гуманизированное моноклональное антитело.

Моноклональные антитела позволяют прицельно воздействовать на специфические иммунопатологические процессы при РС. Как и при применении любых белковых препаратов, при использовании моноклональных антител возможны аллергические реакции, а также образование нейтрализующих антител. Кроме того, возможны системные воспалительные реакции, а также развитие новообразований и тяжёлых инфекций вследствие иммуносупрессии.

Возможны следующие механизмы действия моноклональных антител:

1) блокада специфических рецепторов или антител;

2) истощение специфических клеток-мишеней (АТ-зависимая цитотоксичность, комплементопосредованный лизис клеток, индукция апоптоза);

3) активация специфических рецепторов и/или клеточных сигнальных путей.

 

Натализумаб

Натализумаб (Тизабри) — IgG4-моноклональные антитела, направленные против а4бета-1-интегрина (very late activation anti-gen-4, VLA-4), поверхностной молекулы, обнаруженной на всех лейкоцитах, кроме нейтрофилов. Натализумаб ингибирует взаимодействие между VLA-4 и молекулой сосудистой адгезии 1 (VCAM-1), экспрессируемой на эндотелиальных клетках. Установлено, что это взаимодействие необходимо для адгезии лейкоцитов на эндотелии и их миграции через ГЭБ в ЦНС. Натализумаб также уменьшает выраженность воспалительного процесса в ЦНС, опосредуемого уже проникшими туда лейкоцитами, за счёт блокады взаимодействия между VLA-4 и внеклеточными белками, такими как остеопонтин и фибронектин.

После обнаружения выраженного положительного влияния натализумаба на МРТ-активность заболевания в клинических испытаниях II фазы были проведены два больших исследования (AFFIRM и SENTINEL) III фазы. Препарат снижал частоту обострений РС на 68%. Риск нарастания степени инвалидизации за два года составил 17% у пациентов, принимавших натализумаб, в то время как в группе плацебо — 29% (снижение относительного риска на 42%). Натализумаб оказывал положительный эффект в подгруппах пациентов как с высокой, так и с невысокой активностью заболевания на исходном уровне. Результаты исследования SENTINEL в целом были аналогичны таковым в исследовании AFFIRM. Испытание прекратили на один месяц раньше запланированного из-за развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у двух пациентов, получавших натализумаб в дополнение к интерферону бета-1а. Другие побочные эффекты натализумаба включали головную боль, слабость, артралгию и аллергические реакции. Острые реакции гиперчувствительности обычно возникали в течение 2 ч от начала инфузии препарата.

В настоящее время в Северной Америке и Европе натализумаб используют в лечении более 50 000 больных РС, среди них зарегистрировано более 25 случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

ПМЛ — неуклонно прогрессирующее демиелинизирующее инфекционное заболевание ЦНС, обычно наблюдается у пациентов с иммунодефицитом, особенно ВИЧ-позитивных. Вызывает ПМЛ JC-вирус (из рода полиомавирусов). Патогенез ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб, окончательно не выяснен. Развитие ПМЛ отмечено при использовании не только натализумаба, но и других моноклональных антител. В настоящее время неясно, является ли возникновение ПМЛ следствием блокады VLA-4 или же она связана с другими механизмами действия натализумаба. Также неизвестно, зависит ли риск развития ПМЛ от продолжительности применения натализумаба.

В настоящее время данный препарат достаточно широко используют в Северной Америке и в Европе в качестве ПИТРС второй линии (при неэффективности интерферонов бета и глатирамера ацетата). В Российской Федерации натализумаб не зарегистрирован.

 

Ритуксимаб

Ритуксимаб гибридные моноклональные АТ, направленные против антигена CD20. CD20 — маркер всех В-клеток и их предшественников. Применение ритуксимаба приводит к уменьшению количества CD20-положительных клеток. Поскольку данный препарат был лицензирован FDA для лечения лимфогранулематоза (болезни Ходжкина) несколько лет назад, в настоящее время доступны обширные данные о его переносимости и спектре побочных эффектов (в мире ритуксимаб получали более 300 000 пациентов). Помимо болезни Ходжкина, ритуксимаб используют для лечения ревматоидного артрита, СКВ и других аутоиммунных состояний. Первоначальная попытка лечения демиелинизирующих заболеваний с использованием ритуксимаба была сделана в отношении оптикомиелита (болезни Девика). Использование ритуксимаба при оптикомиелите приводило к уменьшению частоты обострений и степени инвалидизации.

С учётом данных об участии гуморальных иммунных реакций в патогенезе РС (АТ-опосредованная демиелинизация, т.е. II паттерн демиелинизации по Лассману) была предпринята попытка использовать ритуксимаб в лечении РС. В исследованиях I и II фазы было отмечено уменьшение активности заболевания как по данным МРТ, так и по клиническим показателям (снижение частоты обострений по сравнению с годом, предшествовавшим началу исследования). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения ритуксимаба у больных РС подтвердило положительный эффект терапии в плане влияния на активность заболевания по данным МРТ (значительное уменьшение количества активных очагов на МРТ через 3 мес после начала лечения).

В целом ритуксимаб отличал относительно благоприятный профиль безопасности. Из побочных эффектов чаще всего регистрировались постинфузионные осложнения (в редких случаях — тяжёлые), лихорадка, озноб, артериальная гипотензия, общая слабость; нейтропения; синдром лизиса опухоли (редко). На фоне применения ритуксимаба также было зарегистрировано несколько случаев ПМЛ. Исследования эффективности и безопасности ритуксимаба при РС продолжаются.

 

Даклизумаб

Даклизумаб — моноклональные АТ к альфа-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25). ИЛ-2, образуемый активированными лимфоцитами, индуцирует секрецию других провоспалительных цитокинов и участвует в стимуляции пролиферации лимфоцитов. Даклизумаб успешно используют для предотвращения отторжения трансплантата при пересадке почек.

В исследованиях I и II фазы у пациентов, у которых активность заболевания не удавалось контролировать монотерапией с использованием интерферонов бета, дополнительное назначение даклизумаба уменьшало количество МРТ-очагов, накапливающих парамагнитный контраст, на 80%, а также снижало частоту рецидивов по сравнению с исходным уровнем (т.е. на фоне терапии только интерферонами бета).

В ходе рандомизированного плацебоконтролируемого исследования II фазы CHOICE даклизумаб в дозе 2 мг/кг (или плацебо) также назначали дополнительно к интерферонам бета. Использование даклизумаба в высокой дозе позволило уменьшить количество активных очагов на МРТ более чем на 70% по сравнению с плацебо.

Из возможных побочных эффекто в наибольшее беспокойство вызывают инфекции. Кроме того, существуют опасения относительно раннего появления АТ против даклизумаба, что может снижать эффективность терапии при длительном использовании препарата.

В настоящее время исследования применения даклизумаба как в качестве препарата монотерапии РС, так и в сочетании с другими ПИТРС продолжаются.

 

Алемтузумаб

Алемтузумаб — моноклональные антитела к мембранному антигену CD52, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и в меньшей степени — на моноцитах и эозинофилах. Алемтузумаб уменьшает количество лимфоцитов путём индукции антигензависимой цитотоксичности и комплемент-опосредованного лизиса, причём действует на зрелые лимфоциты, но не на клетки-предшественники. Данный препарат первоначально применяли при различных гематологических заболеваниях, в частности при хроническом лимфолейкозе. В ходе первых исследований алемтузумаба при РС было отмечено, что препарат уменьшает количество активных очагов на МРТ. Установлено, что применение алемтузумаба снижает частоту обострений на 70%, а риск прогрессирования заболевания — более чем на 60% по сравнению с интерфероном бета-1а. Алемтузумаб применяли в дозе 12 мг или 24 мг внутривенно, ежедневно, в течение 5 дней один раз в год.

На фоне применения препарата зарегистрирован ряд нежелательных явлений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), в некоторых случаях сопровождавшуюся геморрагическим инсультом с фатальным исходом. Развивающаяся на фоне применения алемтузумаба лимфопения приводит к повышенному риску инфекций. Зарегистрированы случаи кори, ветряной оспы и опоясывающего лишая, спирохетозного гингивита. Неожиданным нежелательным явлением стал аутоиммунный тиреоидит у 15 пациентов с вторично-прогрессирующим РС, который ранее не наблюдали в других группах пациентов. В одном случае отмечено развитие гломерулонефрита.

В целом очевидно, что алемтузумаб обладает высокой эффективностью при ремиттирующем РС, однако необходимы дополнительные исследования его безопасности.

 

Новые пероральные препараты

Все препараты, изменяющие течение РС, зарегистрированные в настоящее время, вводят парентерально. Недостатки этого метода введения очевидны. В настоящее время получены многообещающие результаты клинических исследований II и III фазы новых пероральных препаратов, в частности кладрибина, финголимода, терифлуномида, лаквинимода, эфиров фумаровой кислоты и некоторых других.

Кладрибин

Кладрибин (вводимый внутривенно) используют для лечения больных с волосатоклеточным лейкозом и некоторыми другими злокачественными лимфомами. Кладрибин (2-хлор-деоксиаденозин) — аналог аденозина. Механизм действия кладрибина сходен с таковым других цитотоксичных препаратов, таких как флударабин или цитарабин. Все эти соединения превращаются в биологически активные производные после фосфорилирования. Фермент, осуществляющий фосфорилирование кладрибина — деоксицитидин киназа. Активность этого фермента наиболее высока в лимфоидных мононуклеарных клетках (моноцитах, лимфоцитах). Использование кладрибина приводит к накоплению токсичных деоксирибонуклеотидов, нарушению клеточного метаболизма, повреждению ДНК с последующим апоптозом, причём препарат оказывает воздействие как на делящиеся, так и на покоящиеся клетки. Индуцируемая кладрибином лимфопения сохраняется в течение нескольких месяцев.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время II фазы испытаний, были дозозависимы. Наиболее значимый неблагоприятный эффект — миелосупрессия с тромбоцитопенией и нейтропенией. При применении кладрибина также были зарегистрированы два случая опоясывающего герпеса умеренной выраженности (один случай отмечен и в группе плацебо). У одного пациента развился фатальный аутоиммунный некротический гепатит в результате инфицирования вирусом гепатита В. Прочие частые побочные эффекты — слабость, артериальная гипертензия, атаксия, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине и артралгии. Возможные отдаленные последствия длительного приема кладрибина включают стойкое токсическое поражение красного костного мозга (с развитием, например, миелодиспластического синдрома) и риск развития злокачественных новообразований, однако каких-либо достоверных данных по этой проблеме пока нет.

Эффективность перорального применения кладрибина изучалась в клиническом исследовании III фазы CLARITY (двухгодичное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование). В нём приняли участие более 1300 пациентов с ремиттирующим РС. Пациенты были распределены на три группы. В течение первого года пациенты получали два или четыре курса терапии кладрибином (0,875 мг/кг на курс). Продолжительность каждого курса составляла 4–5 дней, курс включал приём кладрибина по 1 таблетке 1 раз в день (пациенты получали препарат только 8–20 дней в году). В течение второго года терапии все пациенты получили два курса терапии кладрибином.

За первичный конечный результат принята частота рецидивов в течение 96 нед. Согласно опубликованным результатам, благодаря приёму препарата частота обострений РС снижалась на 55–58% по сравнению с плацебо. Лимфопения чаще выявлялась у пациентов, принимавших кладрибин.

Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и назофарингит. Позитивная клиническая динамика подтверждалась и данными МРТ.

В настоящее время кладрибин в таблетках проходит процедуру регистрации как препарат для лечения РС.

 

Финголимод

Финголимод — агонист сфингозин-1-фосфат (С1Ф) рецептора. Препарат является аналогом мириоцина, метаболита гриба Isaria sinclairii, который обладает иммуносупрессивным действием. Финголимод — пролекарство, метаболизирующееся в биологически активный финголимод фосфат in vivo под действием сфингозин киназы. Финголимод фосфат после связывания с С1Ф-рецепторами вызывает их интернализацию. Последующее снижение количества на поверхности клеток С1Ф-рецепторов, которые необходимы для миграции лимфоцитов из вторичных лимфатических органов (лимфатические узлы, селезенка, лимфатическая ткань слизистых оболочек) в кровоток, уменьшает содержание лимфоцитов в крови.

Изучалась возможность использования финголимода для предотвращения отторжения при трансплантации почки, однако выяснилось, что препарат не обладает какими-либо преимуществами по сравнению со стандартной терапией.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы изучена эффективность финголимода при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем РС. Участники исследования получали финголимод (в дозе 1,25 или 5 мг) либо плацебо в течение 6 мес. К концу исследования в группе пациентов, получавших финголимод, количество контрастируемых очагов на МРТ было значительно меньше. Приблизительно у 80% пациентов, получавших финголимод, контрастируемые очаги на МРТ отсутствовали (в группе плацебо аналогичный показатель составил 47%). К концу исследования количество и объём Т2-очагов, так же как и объём контрастируемых поражений, были значительно ниже в группе пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Применение финголимода позволило снизить частоту обострений на 53–55% и значительно увеличить долю пациентов, у которых обострений не возникало.

Проведено исследование III фазы: рандомизированное двойное слепое исследование применения финголимода в двух разных дозировках (0,5 мг и 1,25 мг) по сравнению с интерфероном бета-1а внутримышечно 1 раз в неделю на протяжении 12 мес. У пациентов, получавших финголимод в суточной дозе 0,5 мг, частота рецидивов составила 0,16, что было на 52% ниже по сравнению с аналогичным показателем в группе пациентов, в лечении которых применялся интерферон бета-1а внутримышечно (0,33). В группе пациентов, получавших финголимод в более высокой дозе, также было отмечено снижение частоты рецидивов по сравнению с пациентами, в лечении которых применялся интерферон бета-1а. Статистически значимой разницы между показателями в группах с разными дозами финголимода выявлено не было.

Наиболее распространенными побочными эффектами финголимода, по данным исследования в III фазе, были простуда, синусит, одышка, головная боль, рвота и диарея. Количество лимфоцитов снижалось на 20–30%, что указывает на отчетливое иммуносупрессивное влияние препарата. У 10% получавших финголимод отмечено повышение активности печёночных ферментов.

 

Терифлуномид

Терифлуномид — активный метаболит лефлуномида. Последний лицензирован в США и других странах для лечения ревматоидного артрита с 1998 г. Терифлуномид ингибирует дигидрооротат дегидрогеназу. Дигидрооротат дегидрогеназа — четвёртый фермент в биохимическом каскаде de novo синтеза пиримидина. Блокирование этого ключевого фермента оказывает цитостатическое действие на популяции быстро делящихся клеток, таких как Т- и В-лимфоциты. Терифлуномид не влияет на пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток, так как компенсаторные пути позволяют медленно делящимся клеткам поддерживать синтез пиримидина. Недостаток пиримидина приводит к нарушению метаболизма иммунных клеток и угнетению пролиферации клеток. Кроме того, считается, что терифлуномид обладает иммуномодулирующими свойствами, не связанными с синтезом пиримидина (в частности, может влиять на продукцию фактора некроза опухоли-альфа и ИЛ-2).

Безопасность, эффективность и оптимальная доза терифлуномида у пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС изучались в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы. Пациенты получали либо плацебо, либо терифлуномид в дозе или 7 мг, или 14 мг перорально один раз в день в течение 36 нед. На фоне применения терифлуномида количество активных и новых очагов на МРТ в обеих терапевтических группах снизилось на 61% по сравнению с группой плацебо. Статистически значимой разницы результатов в зависимости от доз данного препарата не выявлено. При лечении терифлуномидом прослеживалась тенденция к снижению частоты обострений. В группе принимавших более высокую дозу препарата (14 мг) доля пациентов с нарастанием EDSS к 36-й нед была значительно ниже по сравнению с принимавшими плацебо (соответственно 7,4% и 23%).

Наиболее распространенные побочные эффекты терифлуномида включали назофарингит, алопецию, тошноту, парестезии, диарею, боли в спине или конечностях, артралгию. Серьёзные нежелательные явления отмечены у 19 (10,6%) пациентов — нарушения функции печени, нейтропения, рабдомиолиз и тройничная невралгия. 15 (8%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за серьёзных нежелательных явлений. Выявлено повышение активности печеночных ферментов у 7,8% пациентов.

 

Лаквинимод

Лаквинимод — пероральное модифицированное соединение линомида, эффективность применения которого доказана при ряде аутоиммунных заболеваний, включая РС. Планировалась III фаза испытаний линомида при РС, однако исследование было приостановлено в связи с регистрацией нежелательных явлений со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем (вероятно, связанных с васкулитом), включая перикардит, инфаркт миокарда, плеврит и летальный исход. На животных моделях РС лаквинимод оказался более эффективным, чем линомид. Точный механизм действия лаквинимода при РС неизвестен. Вероятно, имеют значение влияние на баланс Th1- и ТЬ2-клеток, индукция образования трансформирующего фактора роста бета, угнетение экспрессии главного комплекса гистосовместимости II типа и иммунных реакций, опосредованных ТЫ7-клетками.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы изучена эффективность лаквинимода в двух дозах (0,1 мг и 0,3 мг в сутки) у пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС. Пациенты принимали лаквинимод в дозе или 0,1 мг, или 0,3 мг, или плацебо в течение 24 нед. По данным МРТ отмечено уменьшение количества новых и активных очагов в основных группах по сравнению с группой плацебо.

Во втором многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы пациенты с ремиттирующим РС принимали лаквинимод в дозе или 0,3, или 0,6 мг, или плацебо. В группе пациентов, принимавших лаквинимод в дозе 0,6 мг в сутки, отмечено значительное снижение количества новых и активных очагов на МРТ (более чем на 40% по сравнению с группой плацебо). Общее количество новых Т1-гипоинтенсивных поражений снизилось на 51%.

Переносимость лаквинимода, по данным исследований II фазы, была хорошей. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были кашель, герпетическая инфекция, повышение активности печеночных ферментов, гиперфибриногенемия. Отмечены единичные случаи инфекций мочевых путей, ирит, тонзиллит и рак молочной железы. У одного пациента, принимавшего лаквинимод в дозе 0,6 мг в сутки, развился синдром Бадда–Киари (первичный тромбоз печеночных вен) — вероятно, вследствие носительства гетерозиготной мутации гена фактора V. Случаев инфаркта миокарда или серозита не отмечено.

В настоящее время проводят два больших исследования III фазы. Лаквинимод считается одним из наиболее перспективных препаратов благодаря хорошей переносимости.

 

Эфиры фумаровой кислоты

Эфиры фумаровой кислоты (ЭФК) — пероральные иммуномодуляторы, эффективные при псориазе — Т-клеточно-опосредованном кожном заболевании, патогенез которого имеет много общих черт с РС. BG00012 — новая лекарственная форма ЭФК, содержащая только диметилфумарат в форме микротаблеток, что улучшает переносимость.

В доклинических экспериментах ЭФК воздействовали на несколько аспектов иммунных процессов, которые, предположительно, вовлечены в патогенез РС, включая индукцию Th2-цитокинов, хемокинов и активацию Тh2-пути. ЭФК могут индуцировать апоптоз в активированных Т-клетках. При экспериментальном энцефаломиелите ЭФК продемонстрировали терапевтический эффект за счёт снижения воспаления и сохранения миелина и аксонов.

Безопасность и эффективность BG00012 изучены в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании II фазы. У пациентов, принимавших препарат в самой высокой дозе, количество контрастируемых очагов на Т1-взвешенных МРТ снизилось на 69%, а количество новых или увеличенных очагов на Т2-взвешенных МРТ уменьшилось на 48% по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Наиболее частые побочные эффекты — гиперемия, повышение активности печеночных ферментов, тошнота, рвота и инфекции.

В настоящее время проходят два многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследования III фазы, в которых изучают применение препарата в разных дозах.

Все права защищены. Никакая часть данного сайта не может быть опубликована без предварительного разрешения правообладателя.Разработчик сайта:www.neurol.ru 2014 ©

Яндекс.Метрика